defisiensi mangan sebagai salah satu manifestasi diebetes melitus

BAB I

PENDAHULUAN

1.1  Latar Belakang

Mangan (Mn) merupakan salah satu elemen penting. Secara alami Mn dapat ditemukan dalam air minum dan produk makanan, Mn dapat ditambahkan ke produk makanan lainnya, seperti: susu formula, nutrisi parenteral maupun suplemen.¹ Diet Mn dapat bersumber dari biji-bijian, kacang-kacangan, sayuran berdaun dan teh.² Asupan Mn perhari 0,52-10,8 miligram setiap harinya.¹ Hormon tiroid membantu penyerapan Mn di dalam mitokondria (sel hati dan pankreas). Mn merupakan enzim co-faktor yang berperan dalam karboksilase piruvat, karboksilase PEP, glutamine sintetase, dan superoksida dismutase. Mangan membantu tubuh untuk menyerap vitamin B1 (thiamin) dan diperlukan juga sebagai fungsi normal dari otak (sebagai enzim activator).³

Kekurangan Mn dapat menimbulkan ataksia, pingsan, gangguan pendengaran, kelemahan tendon, dan ligament.³ Kekurangan Mn umumnya jarang terjadi namun sampai saat ini diperkirakan 20% dari populasi mengalami kekurangan Mn yang disebabkan oleh diet yang tidak tepat dan kebiasaan makan.⁴ Kekurangan Mn yang terjadi berkembang dari kegagalan untuk menyerap logam yang biasanya berlangsung di usus kecil. Asupan yang berlebihan dari magnesium dapat mengganggu penyerapan dari Mn. Penyerapan Mn umumnya rendah tetapi relatif lebih tinggi pada bayi dibandingkan orang dewasa. Terdapat beberapa bukti bahwa penyakit berhubungan dengan tingkat rendah Mn. Asupan Mn pada banyak orang dibawah perkiraan aman. Penyakit Diabetes Melitus tipe 2 ( DM tipe 2 ) yang menurut American Diabetes Association (ADA) bahwa 90-95% penduduk menderita DM tipe ini ternyata diakibatkan juga oleh kekurangan Mn. Kekurangan Mn pada penyakit DM tipe 2 dapat mengurangi produksi dari insulin dan merusak metabolisme dari glukosa.³ Penelitian yang dilakukan di Nigeria didapatkan hasil bahwa kadar Mn secara signifikan didapatkan rendah pada pasien DM tipe 2.⁵

Mn yang dengan mudah ditemukan di sekitar kita dan dengan ditemukannya bukti bahwa kekurangan Mn ternyata dapat menyebabkan terjadinya DM tipe 2 yang diperkirakan oleh IDF akan meningkat menjadi 14,1 juta pada tahun 2035 ini melibatkan kita untuk menelurusi secara detail mengenai Mn sehingga dapat diketahui mekanisme terjadinya DM tipe 2 akibat kekurangan Mn.

1.2  Manfaat Penulisan

Adapun manfaat dari penulisan ini adalah untuk meningkatkan pengetahuan mahasiswa mengenai kekurangan Mn yang ternyata dapat menyebabkan penyakit yang banyak ditemui di masyarakat serta membangkitkan keinginan untuk melakukan penelitian terkait topik kekurangan Mn pada DM tipe 2.

BAB II

ISI

2.1 Struktur Mangan (Mn)

           Mn adalah suatu unsur kimia yang mempunyai nomor atom 25 dan memiliki simbol Mn (Mn⁴⁺⁾. Mn ditemukan oleh Johann Gahn pada tahun 1774 di Swedia. Logam mangan berwarna putih keabu-abuan. Mangan termasuk logam berat dan sangat rapuh tetapi mudah teroksidasi. Logam dan ion Mn bersifat paramagnetik. Hal ini dapat dilihat dari obital d yang terisi penuh pada konfigurasi elektron dan mempunyai isotop stabil yaitu 55Mn. ^6,7

          Mn termasuk golongan transisi dan memiliki titik lebur yang tinggi kira-kira 1.250°C. Mn bereaksi dengan air hangat membentuk Mn (II) hidroksida dan hidrogen. Mn cukup elektropositif dan mudah melarut dalam asam bukan pengoksidasi. Mn memiliki sifat seperti titik cair yang lebih tinggi dan memiliki daya hantar listrik. Selain itu, Mn memiliki kekerasan yang sedang akibat dari cepat ketersediaan elektron dan orbital yang cepat, sehingga membentuk ikatan logam. ^6,7

         Endapan bijih Mn dapat terbentuk dengan berbagai cara yaitu karena proses hidrotermal yang dijumpai dalam bentuk vein, metamorfik, sedimenter ataupun residu. Endapan Mn sedimenter merupakan endapan bijih Mn yang banyak dijumpai dan mempunyai nilai ekonomis. “Manganese Oolites” dan “Manganese Shales” dapat terbentuk di laut. Pirolusit yang merupakan salah satu anggota kelompok senyawa Mn, dapat pula terbentuk karena proses pelapukan bijih sejenis yang kemudian membentuk endapan residu. Dikenal empat jenis mineral bijih yang mengandung Mn yaitu: (1) Pirolusit, βMnO2, massa kristalin kompak, keras (nilai kekerasan 5 - 6), berwarna abu-abu kehitaman. Dibawah mikroskop bijih pirolusit mudah dibedakan dengan mineral mangan lainnya, dan warnanya yang putih kekuningan, cemerlang, pemadaman lurus, belahan sejajar dengan bidang Kristal, dan anisotrop yang kuat. Selain sebagai kumpulan kristal yang relatif kasar, pirolusit juga terdapat sebagai kristal berbentuk jarum yang halus. (2) Hollandite (Ramsdellit), rumus kimianya Ba₂ (MnO₂)8 = Ba₂Mn₈O₁₆ berkilap logam (brilliant mettalic), terdapat bersama-sama dengan pirolusit dalam massa kristalin berbutir kasar. Di bawah mikroskop bijih kedua jenis logam tersebut menunjukan warna yang sama yaitu putih kekuningan, perbedaannya pirolusit lebih cemerlang dibanding hollandite. Disamping itu hollandite relatif lebih lunak dibanding pirolusit, (3) Kriptomelan, rumus kimia K₂Mn₈O₁₆ = K₂(MnO₂)8. Dibawah mikroskop bijih mineral ini terdapat dalam bermacam-macam bentuk antara lain sebagai urat-urat kecil atau massa berserabut, kristal seperti jarum berwarna abu-abu kebiruan atau lapisan koloidal konsetris berselang seling dengan lapisan yang berbeda warna, struktur bunga es dan massa berbentuk, (4) Psilomelan, memiliki rumus kimia (BaH₂O)2.Mn₅O₁₀,  yang merupakan massa masif keras berwarna hitam. Dibawah mikroskop bijih psilomelan sulit dibedakan dari kriptomelan, baik bentuk maupun warnanya hampir sama. Terdapat perbedaan yaitu sifat anisotrop dimana psilomelan lebih lemah dibanding kriptomelan. ^8,9

2.2 Sumber Makanan  Mangan (Mn)

            Kebutuhan Mn tersedia pada berbagai makanan dalam tabel 1.¹⁰

Tabel 1. Sumber Makanan Mangan (Mn)

No	Sumber makanan	Jumlah	Kandungan Mn (mg)
1.	Buah nanas	½ cup	0.77 mg
2.	Jus nanas	½ cup	0.63 mg
3.	Kemiri	1 ons	1.28 mg
4.	Kacang almond	1 ons	0.65 mg
5.	Kacang tanah	1 ons	0.55 mg
6.	Otmeal instan (disajikan dengan air)	1 gelas	0.99 mg
7.	Raisin	1 cup	0.78 mg
8.	Brown rice	½ cup	1.07 mg
9.	Roti gandum	1 potong	0.60 mg
10.	Bayam	½ cup	0.84 mg
11.	Kentang	½ cup	0.44 mg
12.	Teh hijau	1 cup	0.41 mg
13.	Teh hitam	1 cup	0.18 mg
14.	Susu kedelai	1 liter	200 – 300 mcg
15.	Susu sapi	1 liter	30 – 50 mcg
16.	ASI	1 liter	3 – 10 mcg

2.3 Kebutuhan Mangan (Mn)

            Kebutuhan Mn rata-rata setiap hari diatur sesuai Recommended Dietary Allowance (RDA).  The Food and Nutrition Board (FNB) menyusun adequate intake (AI) sebagai panduan tentang kebutuhan Mn setiap hari. Menurut AI kebutuhan Mn tertera dalam tabel 2. ¹⁰

Tabel 2. Kebutuhan Mangan (Mn) menurut AI

Life Stage	Umur	Laki-laki (mg/hari)	Perempuan (mg/hari)
Bayi	0 – 6 bulan	0.003	0.003
Bayi	7 – 12 bulan	0.6	0.6
Anak - anak	1 – 3 tahun	1.2	1.2
Anak - anak	4 – 8 tahun	1.5	1.5
Anak - anak	9 – 13 tahun	1.9	1.6
Remaja (Adolescents)	14 – 18 tahun	2.2	1.6
Dewasa	≥ 19 tahun	2.3	1.8
Ibu hamil	Semua umur	-	2.0
Ibu menyusui	Semua umur	-	2.6

2.4 Penyerapan dan Pencernaan Mangan

Pada beberapa spesies termasuk manusia, tingkat absorpsi Mn ditentukan oleh status Mn dalam tubuh dan kandungan Mn dalam makanan. Absorpsi Mn oleh saluran cerna kurang dari 5%. Mn ditransformasikan dalam plasma kemudian berikatan dengan B1-Globulin menjadi transferin dan akhirnya terdistribusikan ke seluruh tubuh. Kadar Mn dalam tubuh manusia dengan berat badan 70 kg adalah sebesar 12-16 mg dengan tingkat absorpsi Mn sebesar 3-4% dari makanan dan kadar Mn dalam plasma sebesar 1-2 μg/dL. Rentang konsentrasi Mn pada jaringan mamalia berkisar antara 0,3-2,9 μg dengan akumulasi tertinggi di otak, tulang, pankreas, hati, ginjal, dan jaringan yang mengandung kadar pigmen yang tinggi seperti retina. Asupan normal Mn harian oleh manusia berkisar antara 5-12 mg/hari dan 2-5 mg/hari merupakan rekomendasi yang dipertimbangkan aman dan adekuat untuk asupan harian orang dewasa. Kira-kira 1-5% dari suplai Mn per hari diabsorpsi dari lumen usus. ¹¹

Berbagai faktor asupan makanan dapat mempengaruhi penyerapan Mn, seperti asupan zat besi (Fe) dan kalsium (Ca). Penderita defisiensi Fe akan mengalami peningkatan absorpsi Mn. Fe dan Ca dikatakan dapat menghambat absorpsi Mn. Mn ditransformasikan oleh protein transmanganin dalam plasma. Setelah itu dalam waktu singkat Mn berada di empedu dan melalui duktus biliaris akan masuk ke saluran cerna, dalam hal ini usus halus. Absorpsi Mn terjadi di usus halus, lalu ditransportasikan melalui darah dan terkonsentrasi di mitokondria sehingga jaringan yang kaya organel akan menyimpan Mn dalam jumlah besar seperti kelenjar endokrin, pankreas, hati, ginjal, usus, dan tulang. Waktu paruh Mn dalam tubuh adalah 37 hari. Mn tereliminasi menuju empedu lalu diabsorpsi lagi dalam usus dan akhirnya dibuang lewat feses.  Asupan zat besi dan retensi keseluruhan tubuh dari mineral ini memiliki efek yang besar terhadap penyerapan Mn dari lumen usus. Transpor dan keseimbangan Fe dan Mn juga saling berhubungan. Ambilan seluler Mn dimediasi oleh mediasi reseptor trasnferin sistem ambilan Fe, yang memiliki afinitas lebih tinggi terhadap Fe. Transpor divalen dan homeostasis Mn juga berhubungan dengan transpor dan homeostasis Fe. Divalen metal transporter 1 (DMT1) mengantarkan Fe dan Mn dan dikontrol oleh status seluler Fe. ¹¹

Terdapat juga korelasi negatif antara kandungan Mn dalam makanan dengan absorpsi trace element ini. Penelitian yang dilakukan oleh Finley et al., mendapat hasil bahwa absorpsi dan retensi mineral Mn secara kuat diregulasi oleh konsumsi Mn itu sendiri, yang merupakan hasil dari mekanisme kompensasi. Wanita yang mengonsumsi jumlah Mn yang rendah memiliki waktu paruh biologis yang secara signifikan lebih panjang dibandingkan subjek dengan konsumsi Mn yang tinggi.¹¹

Efek dari tipe asam lemak seorang individu dan jumlah absorpsi Mn di traktus gastrointestinal memiliki hubungan yang ambigus. Penelitian oleh Finley et al., melakukan akumulasi Mn yang lebih tinggi secara signifikan dan retensi yang lebih lama pada makanan yang diberikan pada tikus yang mengandung kandungan polyunsaturated fatty acids (PUFA) atau asam lemak tidak jenuh yang lebih tinggi dibandingkan dengan makanan tikus dengan kandungan saturated fatty acids (SFA) atau lemak jenuh. Penelitian yang sama selanjutnya dilakukan pada manusia dan menunjukkan bahwa tipe asam lemak tidak mempengaruhi persentase absorpsi Mn di traktus gastrointestinal, namun retensi Mn secara signifikan lebih tinggi pada wanita yang diberi makanan dengan kandungan SFA yang tinggi dibandingkan makanan dengan kandungan PUFA yang tinggi.  Jenis kelamin dikatakan memiliki efek pada absorpsi dan retensi Mn. Finley et al., mendemonstrasikan secara statistik bahwa penyerapan Mn pada wanita memiliki prosentase yang lebih tinggi dibandingkan pria, namun retensi Mn pada pria lebih panjang dibanding wanita. Eliminasi Mn terjadi sebagian besar melalui duktus biliaris, lalu diabsorpsi lagi dalam usus dan akhirnya dibuang melalui feses. Mn diekskresikan lewat feses melalui empedu dan mungkin akan diabsorpsi kembali sebagai Mn yang diikat pada empedu. Setiap atom Mn bisa bersirkulasi beberapa kali sebelum diekskresikan. Sistem pencernaan termasuk hati, kelenjar pencernaan, dan kelenjar adrenalin merupakan mekanisme untuk mengekskresikan kelebihan Mn. Seseorang dengan gangguan hati dapat memengaruhi eliminasi Mn, yang akan berdampak pada meningkatnya konsentrasi Mn dalam darah. ¹¹

2.5 Metabolisme pada Sel dan Hubungannya pada Fungsi Spesifik

Metabolisme Mn berperan penting untuk mengaktifkan enzim yang terlibat dalam proses metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein di dalam tubuh. Sehingga dapat dikatakan bahwa Mn berperan dalam katalisator dari beberapa reaksi metabolik. Mn mengaktifkan enzim-enzim yang bertanggung jawab atas pemanfaatan beberapa nutrisi penting termasuk biotin, thiamin, ascorbid, acid, dan choline. ¹²

Pemecahan protein menjadi asam amino memerlukan bantuan dari enzim-enzim protease dan air untuk mengadakan proses hidrolisis pada ikatan-ikatan peptida. Mn memiliki peran pada proses metabolisme protein dalam mengaktifkan interkonversi asam amino dengan enzim spesifik seperti arginase, prolinase, dipeptidase.¹³ Penelitian yang dilakukan pada hewan, didapatkan bahwa toksisitas Mn menyebabkan menurunnya homeostasis protein. Paparan Mn juga secara signifikan mengubah homeostasis besi (Fe) dan kalsium (Ca) yang penting untuk mitokondria dan retikulum endoplasma. Mn juga mengkatalisis pembentukan struktur mukopolisakarida yang memediasi hubungan antara karbohidrat dengan asam amino untuk membentuk struktrur kompleks yang bertangguang jawab pada fungsional jaringan yang terdapat komposisi seperti gula amino. Mn juga merupakan aktivator spesifik glukosa transferase yang memiliki efek pada glikolisasi glikoprotein pada membrane sel. ¹⁴

Selain berperan pada metabolisme protein, Mn dapat mempengaruhi fluiditas atau permeabilitas dari membran sel. Fungsi Mn pada metabolisme lemak sebagai kofaktor untuk enzim yang terlibat dalam biosintesis kolesterol dan asam lemak. Mangan juga menjadi kofaktor dari MnSOD, yang akan melindungi membran dari pembentukan radikal bebas dan menjaga keutuhan dari komponen lipid. Mangan sebagai aktivator spesifik untuk glycosyltransferase juga dapat mempengaruhi glikolisasi dari glikoprotein pada membran sel termasuk reseptor. Glikoprotein merupakan komponen yang berasal dari arterial extracellular matrix, memiliki peranan penting dalam menjaga integritas struktur dan fungsi normal dinding arteri termasuk mengatur permeabilitas dan retensi komponen plasma, mengendalikan pertumbuhan sel pada pembuluh darah, berinteraksi dengan lipoprotein. Apabila terjadi defisiensi Mn, hal ini dapat mengubah komposisi reseptor dan sifat strukturnya dan mempengaruhi lipoprotein untuk melakukan metabolisme akhir. Selain itu, Mn dapat memodifikasi interaksi intramolekuler dari partikel lipoprotein dengan reseptornya untuk menghubungkan kelompok anionik dari glikosaminoglikan membran sel dengan asam amino dan fosfolipid tertentu pada permukaan lipoprotein tersebut. Sehingga, Mn memiliki peran penting dalam glikolisasi apolipoprotein plasma dalam aparatus golgi di hati dengan cara mengaktifkan transferase dari glikosil. Kekurangan Mn dapat mengakibatkan pembentukan lipoprotein abnormal dan penurunan sekresi lipoprotein dari hati, sehingga mengakibatkan terbentuknya perlemakan hati. ¹⁵

Peran Mn pada metabolisme karbohidrat adalah mengaktifkan enzim pada proses konversi oksidasi glukosa dan sintesis oligosakarida. Mn juga merupakan inhibitor enzim jalur glikolitik dan siklus krebs, termasuk laktat dehidrogenase (LDH). Penelitian dengan media tikus, didapatkan bahwa paparan yang berlebihan terhadap Mn dapat menginduksi terjadinya hiperglikemia. Deposisi Mn di pankreas atau di daerah lain yang menjadi lokasi akumulasi Mn dapat mengurangi serum insulin dan level glukagon yang akan mengganggu homeostasis karbohidrat yang akan menyebabkan hiperglikemi. Efek Mn pada glukosa darah dapat mempengaruhi siklus krebs seperti hexose kinase, piruvat kinase, LDH, ketoglutarat dehidrogenase, dan sintesis sitrat. ¹⁶

Kekurangan makanan yang mengandung Mn berdampak banyak pada proses fisiologis. Penelitian menemukan bahwa defisiensi Mn menyebabkan gangguan pertumbuhan, kelainan rangka, dan gangguan dalam metabolisme karbohidrat maupun lemak. Sering juga ditemukan pada defisiensi Mn yang mengalami mual, muntah, ruam kulit, hilangnya warna kulit, kehilangan kepadatan tulang, kadar kolesterol rendah, gangguan pendengaran, dan intoleransi glukosa (kadar glukosa darah tinggi). ^12,16

Salah satu penyakit yang dapat ditimbulkan karena defisiensi Mn adalah diabetes militus. Mn sangat berperan penting dalam reaksi konversi pada oksidasi glukosa dan sintesis oligosakarida. Oksidasi glukosa (oksidasi piruvat menjadi asetil CoA) memerlukan katalis berupa enzim yang memerlukan thiamin yang diaktifkan oleh Mn.  Apabila terjadi kekurangan Mn maka akan menyebabkan terganggunya proses pemecahan karbohidrat dari gula kompleks menjadi gula sederhana. Fungsi lain dari Mn juga dapat menormalkan sintesis dan sekresi insulin sehingga kekurangan Mn menyebabkan fungsi insulin tidak optimal dalam mengaktifkan transportasi glukosa ke dalam sel. Hal ini mengakibatkan kadar gula dalam darah menjadi tinggi. Apabila kadar gula dalam darah tidak terkontrol dengan baik dan berlangsung lama maka akan menjadi diabetes militus. ^12,16

2.6 Terapi Nutrisi (Bagaimana Memproses dan Menyediakannya)

            Defisiensi Mn jarang terjadi, karena dalam beberapa jenis makanan yang kita makan sehari-hari dapat memberikan asupan mangan yang cukup. Namun, dapat juga terjadi karena gangguan absorpsi dari Mn ini sendiri. Pada beberapa pasien dengan defisiensi Mn dapat diberikan penaganan seperti terapi nutrisi dengan memberikan makanan-makanan seperti table berikut : ¹⁷

            Tabel 3. Kandungan Mangan pada beberapa jenis makanan sehari-hari.

N0.	Jenis makanan	Kandungan Mn (mg/kg)
1.	Kacang-kacangan	18.21 – 46.83
2.	Biji-bijian	0.42-40.70
3.	Buah-buahan	0.20-10.38
4.	Sayur-sayuran	0.42-6.64
5.	Daging, ikan, dan telur	0.10- 3.99
6.	Susu	0.02-0.49
7.	Bumbu dan pemanis makanan	0.04-1.45

           

            Selain dengan memberikan terapi nutrisi dengan makanan-makanan yang sudah disebutkan dalam tabel, dapat juga diberikan suplemen Mn. Mangan ini dapat dikombinasikan dengan substansi lain untuk mengatasi/pencegahan dan pengobatan defisiensi nutrisi. Suplemen Mn ini tersedia dalam bentuk tablet atau kapsul dan biasanya kandungannya dikombinasi dengan vitamin dan mineral dalam bentuk multivitamin. Pemberian suplemen ini juga harus hati-hati agar tidak menimbulkan overexposure dari Mn. Mangan juga dapat tersedia dalam beberapa variasi seperti Manganese salts (Sulfate dan gluconate) dan Manganese chelates (aspartate, fumarate, malate, succinate, citrate, dan amino acid chelate).¹⁸

BAB III

KESIMPULAN

           Mangan ialah suatu unsur kimia yang mempunyai nomor atom 25 dan memiliki symbol Mn (Mn⁴⁺⁾, dimana Mn termasuk golongan transisi dan memiliki titik lebur sekitar 1.250°C. Terdapat empat bijih yang mengandung Mn antara lain pirolusit, hollandite (ramsdellit), kriptomelan, dan psilomelan. Mn dapat ditemui dalam berbagai makanan, dimana kandungan Mn tertinggi terdapat pada brown rice (1/2 cup) mengandung 1.07 mg. Kebutuhan akan Mn pada masing-masing individu sangat beragam, dan kebutuhan tertinggi yaitu 2.6 mg/hari oleh ibu menyusui.

         Tingkat absorpsi Mn ditentukan oleh status Mn dan kandungan Mn dalam makanan, dimana di dalam tubuh Mn ditransformasikan dalam plasma kemudian berikatan dengan B1-Globulin menjadi transferin dan akhirnya terdistribusikan ke seluruh tubuh. Konsumsi makanan yang mengandung Fe dan Ca dapat menghambat absorpsi Mn. Absorpsi Mn terjadi di usus halus dan di ekskresikan melalui feses. Waktu paruh Mn dalam tubuh adalah 37 hari.

         Metabolisme Mn berperan penting untuk mengaktifkan enzim yang terlibat dalam proses metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein di dalam tubuh. Peranan Mn pada metabolisme protein ialah mengaktifkan interkonversi asam amino dengan enzim spesifik seperti arginase, prolinase, dipeptidase, pada metabolisme lemak Mn berperan sebagai kofaktor untuk enzim yang terlibat dalam biosintesis kolesterol dan asam lemak, serta pada metabolisme karbohidrat Mn berfungsi dalam mengaktifkan enzim pada proses konversi oksidasi glukosa dan sintesis oligosakarida.

            Keadaan defisiensi Mn dapat diatasi dengan memberikan terapi nutrisi berupa makanan yang 80% mengandung Mn serta suplemen Mn diantaranya Manganese salts (Sulfate dan gluconate) dan Manganese chelates (aspartate, fumarate, malate, succinate, citrate, dan amino acid chelate).

DAFTAR PUSTAKA

1. Avila, D.S. Gubert, P. Roos, D.H. Reference Module in Food Science Encyclopedia of Food and Health: Manganese. 2015. Pages 637-640
2. Ayodele, J.T. Bayero. A.S. Manganese Concentration in Hair and Fingernail of Some Kano Inhabitants. 2010. Vol 14
3. Anonim. Biolab Medical Unit Nutrition and Environmental Medicine: Manganese. 2013. Available at: accessed on biolab.co.uk
4. Anonim. Spectracell Laboratories Micronutrient Testing. Available at: accessed on spectracell.com
5. Onah. C.E. Meludu. S.C. Dioka.C.E. The Levels of Testosteronse, Zinc, Manganese and Selenium in Type 2 Diabetic Patient in South-Eastern Nigeria. 2015. Vol 3
6. Calvert, J.B. (2003-01-24). "Chromium and Manganese".

7.      Corathers, Lisa A. (2009). "Mineral Commodity Summaries 2009: Manganese" .United States Geological Survey.

8.      Corathers, Lisa A. (June 2008). "2006 Minerals Yearbook: Manganese" . Washington, D.C.: United States Geological Survey.

9.      Bani, Toni (2008) “Jurnal : Sifat Logam Mangan” 

10. Whitney E and Rolfes SR. Understanding nutrition. 14th ed. Thomson Wadsworth. 2015. 459p.
11. Slowinska KZ, Grajeta H. The role of manganese in etiopathogenesis and prevention of selected disease. Postepy Hig Med Dosw. 2012; tom 66: 549-553.
12. Carvalho PR, Pita MCG, Lureiro JE, et al. Manganese Deficiency in Bovines: Connection Between Manganese Metalloenzyme Dependent in Gestation and Congenital Defects in Newborn Calves. Pak. J. Nutr. 2010; 9(5): 488-503
13. AngeliS, Barhydt T, Jacobs R, et al. Manganese disturbs metal and protein homeostasis in Caenorhabditiselegans. Metallomics. 2014 Jul 18; (10):1816-1823
14. Wu G. Functional amino acids in nutrition health.Amino acids. 2013; 24: 407-411
15. Agreda D, Diaz IG, et al. Supported liquid membranes technologies in metals removal from liquid effluents. Rev Metal. 2011 ; 2: 146-168.
16. Lebda M, Sayed YE, Neweshy ME. Neurophatic toxicity of subacute manganese chloride exposure and potential chemoprotective effect of lycopene.Neurotoxicology. 2012; 33: 98-104
17. WHO. 2011. Manganese in Drinking-water. Available at: www.who.int. Accessed on 12 December 2015.
18. Anonim. 2015. Manganese. Available at: www.biolab.co.uk. Accessed on 12 December 2015.